Juan-Carlos Maldonado (1)
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1 Médico; Farmacoepidemiólogo. Unidad de Farmaco- logía, Centro de Biomedicina; Cátedra de Farmacología, Escuela de Medicina, Universidad Central del Ecuador. Cátedra de Terapéutica Médica, Escuela de Medicina, Universidad de las Américas.
Correspondencia:
Dr. Juan-Carlos Maldonado
Recibido: 02 – Agosto – 2011
Aceptado: 30 – Agosto – 2011
Palabras clave: Heparina de bajo peso molecu- lar, Uso terapéutico, Eficacia, Reacciones adver- sas, Análisis de costo, Farmacología, Revisión.
Resumen
Las distintas heparinas de bajo peso molecular (HBPM) disponibles en terapéutica tienen un mecanismo de acción similar al de la heparina no fraccionada (HNF) pero con ventajas en el perfil farmacocinético. Diversos estudios han demostrado que las HBPM poseen una eficacia equivalente a la HNF para diversas indicaciones de uso, incluyendo prevención y tratamiento del tromboembolismo venoso, manejo del síndrome coronario agudo e infarto de miocardio. Algunas reacciones adversas como las complicaciones hemorrágicas y la trombocitopenia son menos frecuentes con las HBPM. Además, han mostrado tener una buena relación coste-efectividad en distintos escenarios clínicos. Es ra- zonable asumir que no existen grandes diferencias en eficacia y seguri- dad entre las distintas HBPM.
Abstract
Keywords: Low molecular weight heparin, Therapeutic use, Efficacy, Adverse effects, Cost analysis, Pharmacology, Review.
The various low-molecular-weight heparins (LMWHs) available for therapeutic use have mechanisms of action which are similar to the mechanisms of unfractionated heparin (UH) but with pharmacokinetic advantages. Various studies showed that LMWHs have equiva- lent efficacy when compared with UH, in a variety of settings, including prophylaxis and treatment of VTE disease, and management of acute coronary syndrome and myocar- dial infarction. Adverse drug reactions as hemorrhagic complications and heparin-indu- ced thrombocytopenia are less frequent with LMWHs. Moreover, LMWHs have a good cost-effectiveness in the clinical scenarios. It is reasonable to assume that there would not be large differences in efficacy and safety among different LMWHs.
Revista Médica Vozandes
Rev Med Vozandes 2012; 23: 61-70
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La clasificación Anatómica-Terapéutica-Química (ATC) de los medicamentos, desarrollada por el centro colaborador metodología estadística de la Organización Mundial de la Salud, organiza las distintas alternativas farmacológicas en niveles subsecuentes que logran diferenciar simultáneamen- te la estructura química, mecanismo de acción y los sistemas orgánicos que son blanco de los efectos terapéuticos [1]. En la misma, el nivel B01A corresponde al subgrupo fármaco- terapéutico de los agentes antitrombóticos (tabla 1), que incluye el subgrupo químico-terapéutico de las heparinas (B01AB) y a su vez en éste se encuentran contenidos en subniveles independientes de principios activos: la hepa- rina no fraccionada (HNF) en sus formas sódica y cálcica (B01AB01), la antitrombina III (B01AB02), las heparinas de bajo peso molecular (tabla 2) y los heparinoides (danapa- roide [B01AB09] y sulodexide [B01AB11]).
En este manuscrito se revisan los principales datos de efica- cia, seguridad, conveniencia y coste de las heparinas de bajo peso molecular.
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Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) son sales de glucosaminoglucanos sulfatados con una masa molecular menor a 8000 daltons, las cuales se obtienen por fraccionamiento o despolimerización de la HNF. Al igual que la HNF, las HBPM ejercen su actividad anticoagulante por activación de la antitrombina III. Sin embar- go, a diferencia de la HNF (con actividad contra la trombina y el factor Xa) las HBPM muestran ac- tividad sobretodo contra el factor Xa debido a que las secuencias de pentasacaridos útiles para actuar existen en apenas el 15% a 25% de sus ca- denas. La potencia farmacológica de las HBPM se expresa en términos de unidades anti-factor Xa por miligramo [2-5]. En comparación con la HNF, las HBPM poseen un perfil farmacocinético más conveniente (tabla 3).
Las HBPM tienen como principal indicación de uso el manejo (profilaxis y tratamiento) del tromboem- bolismo venoso (trombosis venosa profunda [TVP] y tromboembolismo pulmonar [TEP]). En algunos países se ha autorizado el uso de enoxaparina, dalteparina y nadroparina como coadyuvantes del tratamiento para la angina inestable [2]. Ade- más, pueden ser utilizadas para prevenir la coa- gulación durante la hemodiálisis y otros procedi- mientos de circulación extracorpórea.
Las HBPM no están recomendadas para el uso en pacientes con válvulas cardiacas prostéticas ya que no ofrecen una adecuada profilaxis contra el tromboembolismo en esta condición, incluso cuando se emplean a dosis altas.
De las HBPM existentes (tabla 2), la dalteparina y enoxaparina constan como principios activos in- cluidos en la octava revisión (2010) del Cuadro Na- cional de Medicamentos Básicos del Ecuador [6].
Revista Médica Vozandes Volumen 23, Número 1, 2012
El tromboembolismo venoso (TEV) es una compli- cación frecuente en los pacientes hospitalizados, principalmente en aquellos sometidos a procedi- mientos quirúrgicos mayores. Su aparición puede conducir a embolismo pulmonar y muerte súbita. La prevención de estos cuadros es fundamental y puede ser realizada tanto con medidas mecá- nicas como farmacológicas. A pesar de que la importancia de la prevención del TEV está cla- ramente reconocida, generalmente ocurre una infrautilización de las alternativas [7–9].
Entre las alternativas farmacológicas disponibles para la prevención del TEV, las HBPM han demostrado sólidamen- te su eficacia y un favorable perfil de seguridad [10]. Entre los ensayos clínicos sobre este tema, dos de los más rele- vantes se han efectuado con enoxaparina y dalteparina. En este sentido, en el ensayo MEDENOX se asignó más de mil pacientes a dos brazos de tratamiento (enoxaparina dos regimenes [20 mg o 40 mg diarios por vía subcutánea] vs. placebo) administrados por 6 a 14 días. Los resultados mostraron que enoxaparina ofreció una reducción del 63% en el riesgo de TEV a los tres meses de seguimiento [11]. Por su parte, en el ensayo PREVENT se comparó en casi cuatro mil pacientes la eficacia de dalteparina (5000 UI diarias por vía subcutánea y por 14 días) contra placebo. A los tres meses de seguimiento, dalteparina logró reducir en un 44% el riesgo de TEV [12].
Considerando los estudios comparativos entre HBPM y HNF, inicialmente un metanálisis de nueve ensayos clínicos no logró identificar diferencias significativas entre ambos tipos de heparinas para la prevención de trombosis veno- sa profunda, embolismo pulmonar y mortalidad [13]. Sin em- bargo, posteriormente el ensayo clínico PREVAIL demostró que en los pacientes con enfermedad cerebrovascular isquémica, la terapia con enoxaparina era superior a la HNF para la prevención del TEV y que su uso podría ser preferible debido a la favorable relación beneficio/riesgo y mayor conveniencia [14].
Observaciones similares se han obtenido con fármacos de segunda generación. Por ejemplo, reviparina se ha mostrado más eficaz y mejor tolerada que la HNF para la prevención del TEV en cirugía general y ortopédica, mientras que en la prevención de recurrencias de la TVP posee más tolerabilidad en comparación con los anticoa- gulantes orales. En algunos trabajos comparativos contra enoxaparina, ha mostrado igual eficacia y aparentemen- te mejor perfil de seguridad [15].
En las indicaciones anteriores, nuevas alternativas an- titrombóticas tales como fondaparinux, rivaroxaban y dabigatran, han sido investigadas generalmente contra enoxaparina, una comparación que ha sido objeto de debate porque son fármacos que actúan en distintas fa- ses de la trombogenesis y poseen pautas de dosificación distintas [2, 16]. En este sentido, los nuevos antitrombóticos para alcanzar sus efectos máximos se administran en dosis cercanas a los límites de tolerancia, mientras que las HBPM poseen un mejor potencial de adaptabilidad posológica. Por otra parte, los nuevos anticoagulantes se han asociado con un mayor riesgo de sangrado, excediendo incluso en un 30% el descrito para enoxaparina [16]. La conveniencia de rivaroxaban y dabigatran en pacientes adultos mayores tampoco sería elevada, por cuanto tienden a mostrar una acumulación renal dependiente de la edad [2, 16].
Finalmente, en diversos ensayos clínicos conducidos en mujeres embarazadas, las HBPM han mostrado un perfil de seguridad favorable y franca eficacia para prevenir el TEV, así como un beneficio en la disminución del riesgo de otras complicaciones obstétricas asociadas con la trombo- filia, tales como pérdidas recurrentes, restricción del creci- miento fetal, preeclampsia, desprendimiento de placenta y muerte fetal intrauterina [17].
Varios ensayos clínicos han comparado la eficacia y seguridad de las HBPM en el tratamiento del TEV. Un trabajo que analizó sistemáticamente la litera- tura sobre el tema, incluyó un total de 101 artícu- los de los cuales al menos 17 fueron revisiones sis- temáticas. Conforme este trabajo, las HBPM más evaluadas fueron enoxaparina (en 13 revisiones sistemáticas), dalteparina (12 revisiones), nadro- parina (11 revisiones), tinzaparina (10 revisiones) y raviparina (9 revisiones). En general, existe una fuerte evidencia del beneficio clínico de las dis- tintas HBPM, aunque debido a una variabilidad metodológica importante entre las distintas inves- tigaciones es difícil efectuar análisis específicos [18].
Para el tratamiento de la trombosis venosa pro- funda (TVP), hace más de 10 años un metanálisis de 16 ensayos clínicos comparativos entre HBPM y HNF, ya reportó que las HBPM ofrecían una re- ducción del 49% en el riesgo de que ocurra una extensión del trombo. En el mismo estudio no existieron diferencias significativas entre los dos tipos de heparinas respecto a la disminución en el riesgo de recurrencias, hemorragias mayores y mortalidad total [19].
Posteriormente, otras revisiones sistemáticas han evaluado la eficacia de las HBPM (administradas a dosis fijas por vía subcutánea) en comparación de HNF (administrada a dosis ajustadas por vía subcutánea o intravenosa), para el tratamiento de la TVP [20, 21]. Uno de estos trabajos incluyó nue- ve ensayos clínicos (representando más de cua- tro mil pacientes) y reportó que en comparación con la HNF, las HBPM reducían significativamen- te la mortalidad total en un 38% luego de 3 a 6 meses de tratamiento; además, disminuían en un 43% la recurrencia de TEV sintomático, en un 37% la recurrencia de TVP sintomática y en un 58% el TEP [20]. Una segunda revisión más reciente, efec- tuó un análisis de 23 estudios abarcando datos de 9587 individuos y encontró resultados similares a favor de las HBPM [21]. En la misma indicación de uso, el empleo de nuevos anticoagulantes, tales como fondaparinux (un inhibidor selectivo del fac- tor Xa), no se han mostrado superiores a la enoxa- parina para el tratamiento inicial de la TVP [22].
En comparación con los anticoagulantes orales, una revisión sistemática de siete ensayos clínicos no encontró diferencias significativas entre las HBPM y esos fármacos para reducir la mortalidad o el TEV recurrente luego de tres meses de trata- miento [23]. Un resultado similar se observó en otro ensayo clínico con tinzaparina, luego de seis me- ses de tratamiento [24].
Para el tratamiento del embolismo pulmonar (TEP) la eficacia de las HBPM también ha sido evidenciada en varios estudios. Sin embargo
un metanálisis de 12 ensayos clínicos que incluyó estudios efectuados con enoxaparina, dalteparina, nadroparina, tinzaparina, reviparina y certoparina, no logró encontrar diferencias significativas en el beneficio al comparar las distintas HBPM con la HNF intravenosa [25]. Una revisión sis- temática en la cual se evaluaron distintas intervenciones terapéuticas para el manejo del TEV, también concluyó que las HBPM son modestamente superiores a la HNF en la prevención de la TVP recurrente e igual de eficaces para el tratamiento del TEP [18].
En subgrupos poblacionales especiales, los resultados obte- nidos en las investigaciones han sido en cierta forma pare- cidos a los anteriores. Así, en el tratamiento inicial del TEV en pacientes con cáncer, las HBPM se han reportado algo mejores que la HNF [26], mientras que comparadas contra los anticoagulantes orales para el tratamiento a largo plazo del TEV se las ha encontrado superiores para reducir el riesgo relativo de TEV recurrente, pero sin diferencias significativas para disminuir la mortalidad, las complicaciones hemorrá- gicas y la frecuencia de trombocitopenia [27, 28]. Utilizadas para el tratamiento del TEV durante el embarazo, las HBPM han mostrado un favorable perfil de eficacia y seguridad [29], aunque otros autores consideran que la evidencia disponi- ble podría requerir mayor confirmación debido a las varia- bilidades metodológicas entre los estudios realizados [17, 18].
Hace poco, el potencial beneficio de las HBPM en el síndro- me postrombótico fue reportado por una revisión sistemá- tica que logró identificar nueve estudios que recolectaron datos relacionados con esta complicación en pacientes bajo tratamiento prolongado luego de una TVP. En el aná- lisis ponderado se encontró una reducción del 87% en la in- cidencia de úlceras venosas a los tres meses de terapia con HBPM, siendo incluso superiores a los anticoagulantes orales en la recanalización completa de las venas trombosadas [30].
Para el manejo del síndrome coronario agudo (infarto agu- do de miocardio [IAM] sin elevación del segmento ST, IAM sin onda Q y angina inestable), algunos estudios han eva- luado el beneficio de añadir heparinas al tratamiento con antiagregantes plaquetarios. Entre las HBPM, la enoxapa- rina, dalteparina y nadroparina son las que han obtenido en algunos países autorización de uso para el tratamiento coadyuvante de la angina inestable [2]. Por su parte, la re- viparina ha sido aprobada para la prevención de eventos tromboticos agudos en pacientes sometidos a angioplastia coronaria transluminal percutánea [15].
Una revisión sistemática sobre siete ensayos clínicos contro- lados con placebo y conducidos en pacientes con angina inestable tratados con antiagregante plaquetario (ácido acetilsalicílico), encontró que la adición de HBPM logró re- ducir en un 66% el riesgo de mortalidad y de IAM durante el uso a corto plazo (primeros siete días), sin incrementar significativamente el riesgo de sangrado. Sin embargo, no hubo diferencias significativas con el tratamiento a largo plazo (hasta 3 meses) para los mismos desenlaces [31].
En la misma indicación de uso, otra revisión sistemática de ensayos clínicos conducidos sobre pacientes con angina inestable o IAM sin elevación del segmento ST, en los cuales se compararon HBPM contra HNF, reportó una disminución del 17% en el riesgo de IAM a favor de las HBPM. No obstan-
te, no logró encontrar diferencias significativas entre ambos tipos de tratamiento para reducir el riesgo de angina recurrente, mortalidad total o complicaciones hemorrágicas [32]. Comparadas entre sí como adyuvantes del tratamiento antia- gregante en la enfermedad coronaria, el ensayo clínico EVET reportó que enoxaparina tenía una eficacia superior a la tinzaparina tanto en el cor- to plazo (30 días de seguimiento) como a los seis meses de seguimiento, para reducir el riesgo de eventos isquémicos [33, 34].
Las HBPM también han sido evaluadas como tera- pia coadyuvante en el infarto agudo de miocardio. Así, en el ensayo clínico ASSENT-3 participaron cer- ca de seis mil pacientes y se evaluó la mortalidad a los 30 días de seguimiento. Los resultados mos- traron que enoxaparina añadida a la fibrinolisis re- ducía un 26% la frecuencia de nuevas complica- ciones isquémicas en comparación con la HNF [35].
Posteriormente, un ensayo clínico controlado en cerca de 20 mil pacientes portadores de IAM con elevación del segmento ST y sometidos a fibrinolisis de base, comparó dos brazos de tra- tamiento coadyuvante (enoxaparina vs. HNF) administrados durante las primeras 48 horas de manejo. Sus hallazgos mostraron que la enoxa- parina fue superior a la HNF, logrando reducir en un 17% el riesgo relativo de muerte o la recurren- cia de IAM en los primeros treinta días de segui- miento, pero que este beneficio se acompaño de un incremento significativo (2.1% vs. 1.4% res- pectivamente para los fármacos) en el riesgo de complicaciones hemorrágicas [36]. No obstante, recientemente un trabajo que utilizó un enfoque de análisis Bayesiano [37], sugirió que las HBPM po- drían formar parte de la primera línea de trata- miento para reperfusión coronaria. Este estudio analizó la información de 13 ensayos clínicos con HBPM (ocho contra HNF y cinco contra placebo) en pacientes con IAM con elevación del seg- mento ST. Los resultados indicaron una reducción del 21% (odds ratio= 0.79; IC95%= 0.67 – 0.94) en el riesgo considerando todos los estudios, pero sin diferencias en comparación con la HNF (odds ra- tio= 0.74; IC95%= 0.54 – 1.02); además, tampoco hubo un incremento significativo en el riesgo de eventos hemorrágicos [37].
Finalmente, se ha investigado a las heparinas como coadyuvantes del tratamiento de la colitis ulcerativa. Una nueva revisión sistemática en el tema comunicó que en esa indicación el benefi- cio es dudoso [38]. Conforme los hallazgos, la HNF es significativamente inferior a los corticosteroides y aumenta el riesgo de hemorragia rectal. A su vez, las HBPM por vía subcutánea no ofrecen ningún beneficio y si se administran en dosis altas formula- das en tabletas para liberación extendida en co- lon, son mejores que el placebo para lograr una remisión clínica (OR= 2.73; IC95%= 1.3 – 5.6) y alivio sintomatológico (2.25; 1.01 – 5.01), pero no para lograr una curación endoscópica o histológica.
Intercambiabilidad entre HBPM
Varias HBPM han demostrado eficacia y seguridad equiva- lentes cuando se han comparado contra HNF intravenosa y contra HNF subcutánea a altas dosis, por lo cual es razo- nable asumir que no existien diferencias importantes en la eficacia y seguridad de los distintos principios activos.
A pesar de lo anterior, existen pocas comparaciones de HBPM entre sí y las pequeñas variaciones en las caracterís- ticas farmacodinámicas y farmacocinéticas que poseen, podrían conducir a ciertas diferencias en la eficacia clíni- ca y seguridad entre las distintas HBPM [39]. Esto se ha ob- servado ya con enoxaparina, dalteparina, nadroparina y tinzaparina en algunos escenarios clínicos [40, 41] y en subgru- pos específicos de pacientes, como por ejemplo sujetos con falla renal y con síndrome coronario agudo [33, 34, 42]. Po- tencialmente, este tipo de diferencias clínicas podrían ser más evidentes con el empleo de altas dosis y tratamientos
[39]
cativamente el riesgo de complicaciones hemorrá- gicas mayores en comparación con la frecuencia provocada por HNF [20]. En otra revisión sistemáti- ca que comparó las HBPM con anticoagulantes orales, se encontró que las primeras reducen las complicaciones hemorrágicas mayores (dis- minución del riesgo relativo del 42%) durante la terapia a largo plazo. Sin embargo, en la misma revisión se efectuó un análisis independiente de los ensayos clínicos que lograron mantener ocul- to de mejor forma el proceso de asignación a los tratamientos y la evaluación de los distintos des- enlaces. Considerando sólo esos estudios, no se encontró diferencias significativas entre las HBPM y los anticoagulantes orales [23].
En pacientes con IAM sin elevación del segmento ST, un metanálisis comparativo entre enoxaparina y HNF reportó que no había diferencias entre los dos tipos de tratamiento en cuanto el riesgo de sangra-
prolongados , generalmente utilizados con fines de trata-
miento antes que para prevención.
Lo anterior obedece a que las potencias de expresión an- titrombóticas difieren entre HBPM específicas. En este sen- tido, la potencia de las HBPM se encuentra expresada en términos de unidades anti-factor Xa por miligramo y la razón entre la actividad anti-factor Xa y anti-factor IIa. Esta razón (Xa/IIa) difiere para cada HBPM y ninguna de ellas puede ser utilizada de forma intercambiable unidad por unidad [2–4].
Aunque los estudios conducidos en modelos animales han aportado alguna información respecto a la eficacia anti- trombótica comparada de HBPM entre ellas, los resultados no son directamente aplicables a la trombosis en humanos. Desafortunadamente ese tipo de evaluaciones específicas no se han realizado porque la ejecución de ensayos clíni- cos con un número suficiente de sujetos son complejos me- todológicamente y costosos [4].
Por lo tanto, varios autores coinciden en que si bien la evi- dencia actual sugiere que las HBPM ofrecen resultados clí- nicos similares, existe una falta de bioequivalencia entre los distintos principios activos y no es posible considerar a las
[4, 15, 39, 40, 43]
do a corto plazo [44]. Sin embargo, otros autores han comunicado que si se modifican los criterios para clasificar las complicaciones hemorrágicas en en- sayos clínicos conducidos sobre pacientes con síndrome coronario agudo, podría existir un mayor riesgo en los pacientes tratados con HBPM [45].
Debido a que las HBPM tienen el potencial de acumularse en pacientes con disminución de la función renal, podrían asociarse con un mayor riesgo de sangrado. Un metanálisis al respecto que incluyó 18 estudios comunicó que la enoxa- parina utilizada a dosis habituales en pacientes con insuficiencia renal, incrementa entre dos a tres veces el riesgo de hemorragia, por lo cual podría ser necesario efectuar ajustes en la dosi- ficación del fármaco. Lamentablemente, este trabajo no pudo emitir conclusiones adecuadas respecto a otras HBPM, porque mientras para enoxaparina la información fue suficiente (15 es- tudios disponibles), para tinzaparina (2 estudios) y dalteparina (un estudio) la evidencia científi- ca fue deficiente [42]. El riesgo de esta compli- cación en pacientes con falla renal también
HBPM intercambiables entre ellas .
Seguridad clínica de las HBPM
Los efectos indeseados reportados con las diferentes HBPM son similares a los identificados con la HNF. Aunque ocurren con una menor frecuencia, las principales reacciones adver- sas descritas para todas las HBPM incluyen principalmente: hemorragia, trombocitopenia y otras reacciones alérgicas, irritación en el sitio de inyección, aparecimiento de nódulos inflamatorios, osteoporosis, hipercalemia y elevación en las pruebas funcionales hepáticas [2].
Algunas revisiones sistemáticas también han evaluado la se- guridad comparada de las HBPM, sobretodo en los dos prin- cipales efectos indeseados: hemorragia y trombocitopenia. Uno de estos trabajos identificó que las HBPM reducen signifi-
se ha descrito con la HNF [46], mientras que los nuevos antitrombóticos podrían conllevar un riesgo elevado particularmente en pacientes de tercera edad [16] y las complicaciones he- morrágicas de algunos pueden ser mayores comparados con las HBPM.
Se conoce que todas las heparinas en general pueden desencadenar reacciones de hipersensibi- lidad. Con las HBPM estos efectos indeseados pue- den manifestarse como urticarias, posiblemente por liberación local de histamina; o con las característi- cas clásicas de una reacción tipo I de aparecimien- to inmediato. De mayor severidad son la necrosis cutánea debida a vasculitis (reacción de Arthus tipo III) o la trombocitopenia. Lesiones eritematosas bien circunscritas y sin necrosis, son generalmente secundarias a reacciones tardías tipo IV. Todos estos cuadros no dependen del mecanismo de acción y por lo tanto son impredecibles en los pacientes [2].
La trombocitopenia es una de las reacciones adversas más peligrosas. Su fisiopatología no se comprende totalmente, pero se conoce que obedece a la formación de anticuer- pos contra el factor 4 del complejo heparino-plaquetario lo- calizado en la superficie de la plaqueta. Respecto al riesgo para desarrollar el cuadro, en una revisión sistemática no se encontró diferencia significativa entre las HBPM y la HNF [47]. Algo similar se observó en un ensayo clínico que comparó tres esquemas de tratamiento (HBPM por 5 a 7 días, HBPM hasta por 30 días y HNF por 5 a 7 días), donde la frecuen- cia de trombocitopenia a largo plazo no fue diferente en- tre los dos tipos de heparinas [48]. Estos datos contradicen la
teoría de que el peso molecular sería el principal determinante de la reacción, originada por una hi- persensibilidad impredecible. En los pacientes que desarrollan anticuerpos y trombocitopenia, podría ser preferible el empleo de antitrombóticos que po- sean otros mecanismos de acción, como por ejem- plo inhibidores de la trombina.
Por otra parte, se ha postulado que el peso mole- cular podría ser un factor importante en las reac- ciones retardadas y en la posibilidad de reacciones alérgicas cruzadas. Una reciente revisión de las pu- blicaciones sobre este problema, comunicó que la probabilidad de presentar reacciones cruzadas es mayor luego de una reacción tardía a HNF an- tes que a HBPM y que el peso no se correlaciona con el riesgo, por lo cual cada fármaco debería ser considerado por separado. Aparentemente, el fondaparinux conlleva una baja frecuencia de hi- persensibilidad, por lo cual sería la mejor alternativa cuando en un paciente existen antecedentes de reacciones alérgicas tardías [49].
Conveniencia de uso de las HBPM
Como clase farmacológica las HBPM poseen un perfil farmacocinético que es más predecible al de la HNF. Ofrecen una mayor biodisponibilidad, menor afinidad para unirse a proteínas y una se- mivida biológica más larga que la HNF; además, pueden ser administradas una o dos veces diarias por vía subcutánea, de forma intradomiciliaria, sin que se requiera efectuar un monitoreo en las cifras de anticoagulación o ajustar regularmente su dosificación; (tabla 3). Por todo esto, su con- veniencia es mayor a la de HNF [3, 5, 50]. Aunque el esquema de tratamiento consistente en una ad- ministración diaria no se ha demostrado diferen- te al empleo de dos dosis diarias, podría implicar una mayor probabilidad de falla terapéutica [51]. Las contraindicaciones e interacciones farmaco- lógicas de las HBPM son similares a las existentes para la HNF [2].
Las dosis recomendadas (fijas en unidades anti-Xa o ajustadas en unidades/kg) para la prevención del TEV son diferentes para cada HBPM, aunque tienen como aspecto común que para pacientes (quirúrgicos o ingresados en servicios clínicos) con riesgo moderado de TEV se utilizan dosis más bajas, mientras que las dosis son mayores para pacientes con riesgo elevado de TEV sometidos a cirugía general u ortopédica; (tabla 4). Su administración puede iniciar 12 horas antes del procedimiento y seguir en el postoperatorio por 7 a 10 días o incluso pro-
longarse más en caso necesario. Las dosis utilizadas para el tratamiento del TEV y para la angina inestable, son mayores a las utilizadas en la profilaxis y generalmente ajustadas se- gún el peso corporal de la persona [2, 3, 7, 50].
Coste asociado al uso de HBPM
Los gastos en salud asociados con el TEV pueden ser sig- nificativamente elevados [52]. Conforme los análisis farma- coeconómicos internacionales, el empleo adecuado de los anticoagulantes ofrece una favorable relación de efi- ciencia (entre el coste y el beneficio obtenido), principal- mente cuando se utilizan en pacientes con riesgo elevado de TEV [53]. Además, también se ha comunicado que en situaciones donde existe un fármaco anticoagulante más costoso, éste solamente es más costo-efectivo (en relación a otros tipos de anticoagulantes) si se encuen- tra claramente demostrado que es más eficaz o que re- duce substancialmente otros costes directos e indirectos del tratamiento [53, 54].
En el caso de las HBPM, la evidencia actual sugiere que como clase farmacológica ofrecen resultados clínicos si- milares, pero por diferencias puntuales farmacodinámicas/ farmacocinéticas y la insuficiente información de estudios comparativos (que confirmen o descarten claramente la superioridad de alguna), no se las puede considerar inter- cambiables entre ellas [4, 39, 40, 43]. En este sentido, la aproxi- mación farmacoeconómica con diseño minimización de costes (aplicable cuando las alternativas terapéuticas po- seen igual eficacia), no es la más apropiada para compa- rar las distintas HBPM. De ahí que generalmente han sido evaluadas como clase farmacológica contra otras alter-
Revista Médica Vozandes
nativas antitrombóticas, mediante diseños de coste-efectividad. En ese tipo de trabajos se ha reconocido que aunque las HBPM son productos farmacéuticos más costosos que la HNF, logran ofrecer una mejor relación coste-efectividad [18, 54].
Una revisión sistemática de varios estudios far- macoeconómicos y metanálisis, en los cuales se había comparado la relación coste-efectividad de HNF y las HBPM (enoxaparina, nadroparina, tinzaparina y dalteparina), reportó que éstas últi- mas son la mejor alternativa cuando se tiene en cuenta dentro del análisis a su conveniencia y las posibilidades de uso en subgrupos particulares de pacientes [54].
La relación de eficiencia a favor de las HBPM se ha apreciado para la prevención del TEV hospi- talario [55], el tratamiento del TEP [56] y el tratamien- to a largo plazo del TEV en pacientes ambula- torios que habrían merecido como alternativa anticoagulantes orales [57]. Adicionalmente, la posibilidad de conseguir altas hospitalarias más tempranas en pacientes tratados con HBPM, también representaría un ahorro adicional en los costes de salud [54, 56].
Algo similar se ha descrito en estudios farma- coeconómicos publicados para enoxaparina y otras HBPM, las cuales se han mostrado más cos- to-efectivas que la HNF para reducir el costo total de cuidados de salud cuando se las utiliza para la prevención del TEV en pacientes hospitalizados con riesgo elevado [58, 59].
En el mercado ecuatoriano se han registrado y comercializado al menos tres HBPM [60], con un rango de costes unitarios comprendido entre US$ 6 y US$ 22; (tabla 5). Dos (dalteparina y enoxapa- rina) forman parte del Cuadro Nacional de Me- dicamentos Básicos [6]. Conforme a la evidencia científica revisada, el perfil de eficacia, seguridad y conveniencia sería similar para todas ellas, así como su relación coste-efectividad al emplearlas en la práctica clínica habitual.
Conflictos de interés
JCM ha cumplido actividades como consultor para el Consejo Nacional de Salud y la Comisión Nacional de Medicamentos Básicos, en procesos relacionados con la revisión del Cuadro Nacional de Medicamentos Básicos y su Registro Terapéuti- co. Además, es consultor del Comité de Bioética de la Universidad Central del Ecuador, para la eva- luación de ensayos clínicos con medicamentos.
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Maldonado JC.
Heparinas de bajo peso molecular: revisión de la evidencia en sus principales indicaciones de uso
Presentaciones previas
Un análisis similar de la evidencia científica disponible para las HBPM fue realizado por el autor en el marco de una consultoría técnica:
Maldonado JC. Subgrupo químico de la heparina (B01AB) – Heparinas de bajo peso molecular. Informe sobre principios activos que pueden ser incluidos en los espacios dejados solamente para el subgrupo químico tera- péutico. Consultoría Técnica de apoyo en la revisión del Cuadro Nacional de Medicamentos Básicos. Quito: Consejo Nacional de Salud; 2008.
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