DEFICIENCIA DE ORNITINA TRANSCARBAMILASA:
REPORTE DE UN CASO CON DEBUT EN LA ETAPA NEONATAL
Cruz Montesinos Daniel 1*, Linares Contreras María 1, Zurita Yong William2.
La deciencia de Ornitina Transcarbamilasa es el trastorno más común en
el ciclo de la urea. Los pacientes con un inicio neonatal suelen tener una
alta mortalidad, los que sobreviven presentan riesgo de recaídas clínicas
y alta incidencia de discapacidades. Se presenta el caso de un lactante
de quince meses de edad con Deciencia de Ornitina Transcarbamilasa, el
cual presento un debut clínico en la etapa neonatal y que en su evolución
clínica a pesar de la terapéutica instaurada ha presentado dos recaídas.
Actualmente el paciente se mantiene estable, pero presenta un retraso
moderado en su desarrollo psicomotor. Conclusión: El diagnóstico temprano
de Deciencia de Ornitina Transcarbamilasa en la etapa neonatal y un
tratamiento inmediato puede mejorar el pronóstico vital y funcional del niño.
Ornithine Transcarbamylase Deciency is the most common disorder in the
urea cycle. Patients with a neonatal onset usually have a high mortality,
those who survive have a risk of clinical relapses and a high incidence of
disabilities. We present the case of a fteen-month-old infant with Ornithine
Transcarbamylase Deciency, who presented a clinical debut in the
neonatal stage and who in his clinical evolution despite the established
therapeutics has presented two relapses. Currently the patient remains
stable but has a moderate delay in his psychomotor development.
Conclusion: Early diagnosis of Ornithine Transcarbamylate Deciency in
the neonatal stage and immediate treatment may improve the vital and
functional prognosis of the child.
REPORTE DE CASO
Revista Médica Vozandes
Volumen 32, Número 2, 2021
Abstract
ORNITHINE TRANSCARBAMYLASE DEFICIENCY:
REPORT OF A CASE WITH DEBUT IN THE
NEONATAL STAGE
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Resumen
Palabras clave: trastornos innatos del ciclo de la urea, déficit de ornitina transcarbamilasa,
encefalopatía, hiperamonemia.
Forma de citar este artículo: Cruz MD,
Linares CM, Zurita YW. DEFICIENCIA
DE ORNITINA TRANSCARBAMILASA:
Reporte de un caso con debut en la etapa
neonatal. Rev Med Vozandes. 2021; 32 (2):
35 - 40
1 Hospital General del Norte de Guayaquil, IESS, Los
Ceibos. Médico del Servicio de Neurología Pediátrica.
Guayaquil - Ecuador.
2 Hospital General del Norte de Guayaquil, IESS,
Los Ceibos. Médico del Servicio de Gastroenterología
Pediátrica. Guayaquil - Ecuador.
ORCID ID:
Cruz Montesinos Daniel
orcid.org/0000-0002-6417-9164
Linares Contreras María
orcid.org/0000-0002-4041-5839
Zurita Yong William
orcid.org/0000-0002-3528-5371.
*Corresponding author: Cruz Montesinos Daniel
E-mail: dennis_cruz2002@yahoo.com
Este artículo está bajo una
licencia de Creative Com-
mons de tipo Reconocimien-
to – No comercial – Sin obras
derivadas 4.0 International.
Received: 04 – May – 2021
Accepted: 21 – Ago – 2021
Publish: 20 – Dic – 2021
Conflict of interest: The authors declare no
conict of interest.
CARE 2017 Check List statement: The authors
have real the CARE 2017 Check List and the
manuscript was prepared and revised according
to the CARE 2017 Checklist.
Financial disclosure: The authors have no nan-
cial relationships relevant to this article to disclose.
Authors’ contribution: Daniel Cruz: Conception,
design and collection of information. Daniel Cruz,
María Linares, William Zurita: Manuscript writing.
All the authors reviewed and approved the nal
manuscript.
DOI: 10.48018/rmv.v32.i2.5
Keywords: inborn disorders of the urea cycle, ornithine transcarbamylase deciency,
encephalopathy, hyperammonemia.
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Volumen 32, Número 2, 2021
INTRODUCCIÓN
La deciencia de Ornitina Transcarbamilasa (DOTC) es una
enfermedad metabólica hereditaria recesiva ligada al
cromosoma X. Es el trastorno más común del ciclo de la urea
con una prevalencia de 1 / 80.000 en Japón y 1 / 63.000 en
Estados Unidos 1, 2.
La enzima Ornitina Transcarbamilasa (OTC) es expresada
principalmente en el hígado y solo una pequeña porción en
la mucosa intestinal y el cerebro, en la mitocondria cataliza la
conversión de ornitina y carbamilfosfato en citrulina 3. Por ende,
las características bioquímicas de DOTC serán niveles elevados
de amonio, glutamina y alanina en plasma y niveles bajos de
arginina y citrulina 4.
La edad de presentación clínica oscila desde el periodo
neonatal hasta la edad adulta 5. Los pacientes con un inicio
neonatal suelen tener ausencia total de actividad enzimática
y clínicamente incluye un breve período de comportamiento
normal y posterior encefalopatía hiperamonemia grave 2.
El pronóstico en el período neonatal es generalmente malo y
con una alta mortalidad referida del 43,5% 3. La mitad de los
niños que sobreviven a esta deciencia de inicio neonatal
mueren antes de ingresar a la escuela, y los que sobreviven
tienen una alta incidencia de discapacidades 4.
Actualmente, el diagnóstico de DOTC se basa principalmente
en los síntomas clínicos, niveles de amoníaco en sangre,
espectrometría de masas en tándem sanguíneo (MS-MS),
cromatografía de gases en orina-espectrometría de masas
(GC-MS) y resultados de exámenes de imágenes. El diagnóstico
denitivo depende de la detección de actividad de la enzima
OTC o pruebas genéticas 1.
Los principios terapéuticos en DOTC de presentación neonatal,
se fundamenta en la creación del anabolismo y la activación
de vías alternativas de eliminación de nitrógeno a través
de medicamentos captadores de nitrógeno intravenosos
(benzoato de sodio) y arginina. Las aciltransferasas hepáticas
y renales conjugan benzoato con glicina para formar
ácido hipúrico y fenilbutirato con glutamina para formar
fenacetilglutamina, que permite la eliminación urinaria del
nitrógeno residual 4.
En los pacientes con una pobre respuesta a la medicación
y a la dieta, el trasplante de hígado es recomendado bajo
condiciones de un estado metabólico estable y ausencia de
daño neurológico severo 5.
Destacamos que el presente reporte de caso cuenta con el
consentimiento informado de los padres. Además, que fue
estructurado bajo las directrices CARE para presentación de
casos clínicos 6. A continuación, se describe el caso de un
lactante con décit de OTCD, que presento su debut clínico
en la etapa neonatal y que en su evolución ha presentado dos
recaídas clínicas.
DESCRIPCIÓN DEL CASO
Se trata de un recién nacido masculino,
mestizo, que a las pocas horas nacido presenta
hipoactividad, ictericia, y cianosis. Es producto de
una quinta gesta de padres no consanguíneos,
complicado con desprendimiento parcial de
placenta y amenaza de parto prematuro, nacido
por parto céfalo vaginal a las 39 semanas de
gestación, peso al nacer 3.180 gramos, longitud
49 cm, perímetro cefálico 34,8 cm, vigoroso. Se
mantuvo en observación médica, la cianosis
aparentemente mejoro con el aporte de oxígeno
y se otorga el alta médica a las 48 horas de vida.
En el domicilio, la madre identica en el recién
nacido persistencia de hipoactividad, succión
débil, vómitos y cianosis por lo cual a los siete
días de vida es nuevamente hospitalizado. Al
examen físico se evidencia síntomas de dicultad
respiratoria, alteración del estado de alerta,
reejos osteotendinosos vivos, bajo una sospecha
inicial de sepsis neonatal es oro intubado y se
inicia asistencia ventilatoria mecánica. Figura 1.
En la paraclínica hemática no se identicó un
perl infeccioso, pero si una acidosis metabólica
e hiperamonemia 545.60 (rango normal 16 a
60 µmol/L), lo que justicó la realización de
exanguinotransfusión sin complicaciones. Fue
sometido a una Resonancia Magnética de
Cerebro, en la cual se visualizó hiperintensidades
en ganglios basales y corteza temporal bilateral
(secuencia T1 y FLAIR). Figura 2.
La integración clínica y paraclínica permitió
descartar una sepsis neonatal, sin embargo,
planteó la posibilidad de una enfermedad
metabólica (un trastorno del ciclo de la urea y
en primera instancia un décit de OTCD), por
ende, se inició de manera empírica terapéutica
con benzoato de sodio, L- carnitina, arginina,
biotina, lactulosa y dieta libre de proteínas
de alta energía. El manejo nutricional inicial
fue parenteral, con incrementos progresivos
de proteínas entre 0,3 a 1 gr/kg/día, seguido
de un aporte enteral con fórmula láctea en
cantidades mínimas de proteínas y con módulos
de carbohidratos y lípidos. Se evidencio mejoría
clínica en relación a la normalización posterior de
niveles de amonio en sangre. A pesar de que el
tamizaje metabólico ampliado solicitado resultó
negativo, la conducta terapéutica se mantuvo.
En estabilidad clínica el paciente egreso a los
noventa días de vida. A pesar del tratamiento
establecido con Benzoato de Sodio, Carnitina,
Arginina, y dieta libre de proteínas, presentó
dos recaídas clínicas, la primera a los tres
meses y la segunda a los seis meses de edad.
DEFICIENCIA DE ORNITINA TRANSCARBAMILASA (...) Cruz Montesinos D, et al.
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REPORTE DE CASO
Revista Médica Vozandes
Volumen 32, Número 2, 2021
Presento un único evento de crisis epiléptica motora de
inicio desconocido yugulado con benzodiazepina (no se
realizó electroencefalograma ni se indicó antiepiléptico de
manera crónica) e infección urinaria. Los niveles de amonio
reportados fueron de 1042 y 408 µmol/L respectivamente.
Figura 1 . DE: Un recién nacido masculino con deciencia
de ornitil transcarbamilasa.
Fuente: Elaborado por los autores.
Finalmente, a los 16 meses se realizó el análisis
genético mediante secuenciación masiva,
valoración de duplicaciones y delección de
245 genes relacionados con errores innatos
del metabolismo, encontrando una variante
patogénica en el gen OTC, c.579G >T (p. Trp193Cys)
conrmando nuestra sospecha clínica.
Actualmente el paciente presenta un retraso en
el desarrollo psicomotor moderado y continua en
seguimiento clínico multidisciplinario. Figura 3 y 4.
DISCUSIÓN
En el presente caso, el diagnóstico denitivo
de DOTC se lo realizo a los quince meses de
edad mediante prueba genética. Es destacable
mencionar que a pesar del resultado negativo de
la espectrometría de masas en tándem sanguíneo
(MS-MS), la decisión clínica del equipo médico
fue mantener la sospecha diagnóstica y por
ende la terapéutica. Lamentablemente, durante
la evolución clínica del paciente en su etapa de
lactante presentó dos recaídas.
Figura 2 . DE: Décit de OCT. Resonancia Magnética de Cerebro, edad 15 días de vida, en secuencia ponderada
T1 y FLAIR se aprecia hiperintensidades en ganglios basales bilaterales (globus pallidum) (echa gruesa) y corteza
temporal bilateral (echa delgada).
Fuente: Elaborado por los autores.
38 Revista Médica Vozandes
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La DOTC es el trastorno más común del ciclo de la urea, se
reporta una prevalencia de 1 / 80.000 en Japón y 1 / 63.000
en Estados Unidos 1, 2. En el Ecuador no contamos con datos
estadísticos para compararlos.
Es una enfermedad ligada a una variación (mutación) del
gen OTC ubicado en el cromosoma Xp11.4, por ende, casi
siempre la madre es la portadora y solo un 15% de las mujeres
tienen algunas manifestaciones clínicas 4. Es particularmente
grave en varones homocigóticos, aunque un pequeño
número de casos tienen enzimas variantes y una presentación
más leve y tardía 7,8. En el año 2015, Liu y cols., reportaron 379
variaciones del gen y un 42% de las mismas fueron asociadas
con un debut clínico en la etapa neonatal 9.
Las complicaciones de los trastornos del ciclo de la urea
son incapacitantes o letales. Vásquez-Loarte y cols., en una
interesante revisión de la literatura médica reere que el 11%
de los casos fallece durante el primer año de vida y que el 31%
tendrá problemas de desarrollo psicomotor, estos resultados se
agravan aún más por el retraso en el diagnóstico. Por cada
niño/a diagnosticada con DOTC, se espera 2.4 y 2.9 episodios
de recurrencia por año, respectivamente, que conducen a
hospitalizaciones y tratamiento asistencial 10. En el presente caso,
se reportó en quince meses de vida dos episodios de recurrencia.
La DOTC en el periodo neonatal debuta con rechazo a la
alimentación, alteración en el estado de alerta (letargia,
coma supercial a profundo), crisis epilépticas, o dicultad
respiratoria, puede haber alcalosis respiratoria; suele ser
confundida con sepsis y en ausencia de una intervención
ecaz, es rápidamente mortal 7,8.
Figura 3 . DE: A los 16 meses de edad, en su
etapa de lactante ha presentado dos episodios
de hiperamonemia. Actualmente, presenta un
retraso en el desarrollo psicomotor moderado.
Fuente: Elaborado por los autores.
DEFICIENCIA DE ORNITINA TRANSCARBAMILASA (...) Cruz Montesinos D, et al.
Figura 4 . Evolución de su enfermedad:
ingreso, diagnostico y seguimiento.
Fuente: Elaborado por los autores.
PRIMER INGRESO:
Días de hospitalización: 90 días
Clínica: Hipoactivo, vómito y distrés
respiratorio
Paraclínica: Amonio: 545.60 umol/L
Acidosis metabólica. RNM cerebral:
Hiperintensidad en ganglios basales
bilaterales.
Tamizaje metabólico ampliado
negativo.
Diagnóstico: Sospecha de trastorno
del ciclo de la úrea.
Tratamiento: Exanguinatransfusión.
Benzoato de Sodio.
RECAÍDA CLÍNICA:
Días de hospitalización: 25 días
Clínica: Vómito, ebre, dicultad respiratoria y
convulsión
Paraclínica: Amonio: 1042.00 umol/L.
Diagnóstico: Sospecha de trastorno del ciclo de la úrea.
Tratamiento: Exanguinatransfusión.
Benzoato de Sodio.
Dieta libre de proteínas.
ANTECEDENTES RELEVANTES:
Recién nacido masculino.
Embarazo complicado.
-Al nacer: Hipoactividad,
ictericia y cianosis.
-Alta médica a las 48 horas.
RECAIDA CLÍNICA:
Días de hospitalización: 10 días
Clínica: Vómito, ebre,
irritabilidad.
Paraclínica: Amonio: 508.60
umol/L
Acidosis metabólica. Uroanálisis
patológico
Diagnóstico: Infección urinaria.
Tratamiento: Cefalosporina.
Benzoato de Sodio.
Dieta libre de proteínas.
Camitina, arginina.
ACTUALIDAD:
Lactante 16 meses
Clínica: Retraso global del
desarrollo.
Paraclínica: Análisis genético
molecular
Deciencia de Omitina
Transcarbamilasa variante c.5796>T
(p.Trp193Cys)
7 días
de edad
3 meses
de edad
6 meses
de edad
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REPORTE DE CASO
Revista Médica Vozandes
Volumen 32, Número 2, 2021
El paciente debutó con una alteración en el estado de
alerta y dicultad respiratoria, lo cual corresponde a lo
descrito en la forma clínica de presentación.
En la etapa de lactante la DOTC se expresa clínicamente
con alteración del estado de alerta, hipotonía global,
ataxia, regresión neurológica aguda, crisis epilépticas con
hemiparesia secundaria, y episodios de stroke like 11.
Las características bioquímicas de la DOTC neonatal son los
niveles elevados plasmáticos de amonio (sobre 700 umol/l),
glutamina, alanina, y ácido orótico en orina, con niveles
bajos de arginina y citrulina en plasma 12. Generalmente el
coma está presente cuando las concentraciones de amonio
superan los 250 umol/l y la muerte se presenta con niveles
entre 400 a 1700 umol/l 8. En la etapa neonatal, el paciente
presentó niveles de amonio superiores a 500 umol/l.
El diagnóstico de DOTC se fundamenta en los síntomas clínicos,
niveles de amonio en sangre, espectrometría de masas en
tándem sanguíneo (MS-MS), cromatografía de gases en
orina-espectrometría de masas (GC-MS) y neuroimagen. El
diagnóstico denitivo depende de la detección de actividad
de OTC o pruebas genéticas 13. En el presente caso, el
diagnóstico se fundamentó en la clínica, niveles elevados de
amonio, neuroimagen y el estudio molecular concluyente
(variante o mutación c.579G>T, p.Trp193Cys, gen OTC).
En referencia a la resonancia magnética cerebral del
recién nacido afectado, Barkovich y cols., describe
hiperintensidades en secuencia T1 en la sustancia gris
profunda y subcortical (globo pallidum y el putámen) 14.
Estos hallazgos también estuvieron presentes en este caso
(ganglios basales bilaterales y corteza temporal bilateral).
El tratamiento instaurado en la etapa neonatal en el caso
reportado se fundamentó en la restricción de proteínas,
suplementación de L- carnitina, administración de captadores
de amonio (benzoato de sodio). La literatura médica, reere
que la hemodiálisis y la membrana extracorpórea también
se recomiendan durante la crisis de hiperamonemia 4. Se
recomienda en los pacientes con pobre respuesta a la
medicación y la dieta (amoniaco mayor o igual a 300 umol/l)
el trasplante de hígado, bajo condiciones de un estado
metabólico estable y ausencia de daño neurológico severo 5,11.
Durante el tratamiento a largo plazo se deben controlar
regularmente los indicadores de crecimiento físico,
el estado nutricional (riesgo de kwashiorkor), función
hepática, el amonio en sangre y los aminoácidos 5,8.
Es pertinente aclarar que la duración y severidad
de la hiperamonemia se puede correlacionar con
el pronóstico vital y funcional del niño. Una ingesta
alta de proteínas, infecciones a repetición, y trauma
puede inducir al inicio de un episodio recurrente
de DOTC. La concentración máxima de amonio en
sangre igual o mayor a 360 umol/l es un marcador
de mal pronóstico en el desarrollo neurológico 10,15.
En el 52% de los casos de DOTC se describe retraso
en el desarrollo psicomotor, otras complicaciones
presentes son la microcefalia, trastornos del
movimiento, trastorno de espectro autista, y
trastorno de décit de atención e hiperactividad 15.
Actualmente el paciente presenta un retraso en el
desarrollo psicomotor moderado.
Son diagnósticos diferenciales para tener siempre en
consideración en el neonato academias orgánicas,
e hiperamonemia transitoria del prematuro 16.
Finalmente, se recomienda investigar la historia
familiar detalladamente y realizar una búsqueda
de posibles mujeres portadoras 17.
CONCLUSIÓN Y RECOMENDACIÓN:
El diagnóstico temprano de Deciencia de Ornitina
Transcarbamilasa en la etapa neonatal y un
tratamiento inmediato puede mejorar el pronóstico
vital y funcional del niño.
Sugerimos al Ministerio de Salud del Ecuador incluir
en el actual tamizaje neonatal a la deciencia de
Ornitina Transcarbamilasa.
Abreviaturas:
DOTC décit de ornitil transcarbamilasa.
OTC Ornitil transcarbamilasa.
FLAIR Recuperación de inversión atenuado de uido.
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